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Rischio di sanguinamento - Nello studio clinico pilota di fase 3 ( PLATO [ PLATelet Inhibition and Patient Outcomes ], 18.624 pazienti ), i criteri di esclusione principali comprendevano un aumentato rischio di sanguinamento, trombocitopenia clinicamente rilevante o anemia, precedente sanguinamento intracranico, sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti. I pazienti con sindromi coronariche acute trattati con Brilique ( Ticagrelor ) e Acido Acetilsalicilico ( ASA, Aspirina ) hanno mostrato un aumentato rischio di sanguinamento maggiore non-correlato a CABG e più generalmente di sanguinamenti che hanno richiesto una supervisione medica, cioè sanguinamenti maggiori + minori secondo i criteri PLATO, ma non dei sanguinamenti fatali o di quelli che mettevano in pericolo la vita.
Quindi, l’utilizzo di Brilique in pazienti con noto aumento del rischio emorragico deve essere bilanciato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici. Se clinicamente indicato, Brilique deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con predisposizione al sanguinamento ( per es., dovuto a trauma recente, intervento chirurgico recente, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale in fase attiva o recente ). L’uso di Brilique è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica ed in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave.

• Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento ( per es. farmaci antinfiammatori non-steroidei [ FANS ], anticoagulanti orali e/o fibrinolitici ) entro le 24 ore dalla dose di Brilique.

Non esistono dati con Brilique riguardo ad un beneficio emostatico di trasfusioni piastriniche; la quota circolante di Brilique può inibire le piastrine trasfuse. Poiché la co-somministrazione di Brilique e Desmopressina non ha diminuito il tempo di sanguinamento standard, è improbabile che la Desmopressina possa essere efficace nel trattamento clinico degli eventi emorragici.
La terapia antifibrinolitica ( Acido Aminocaproico o Acido Tranexamico ) e/o il fattore VIIa ricombinante possono aumentare l’emostasi. Brilique può essere ripreso una volta che la causa del sanguinamento sia stata identificata e controllata.

Interventi chirurgici - I pazienti devono essere avvisati di informare i medici ed i dentisti che stanno assumendo Brilique prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale.
Fra i pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico ( CABG ), il braccio Brilique ha avuto più sanguinamenti rispetto a clopidogrel, quando la terapia era sospesa entro 1 giorno prima dell’intervento chirurgico, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a Clopidogrel ( Plavix ) quando la terapia era interrotta due o più giorni prima dell’intervento chirurgico.
Se un paziente sta per essere sottoposto ad intervento chirurgico elettivo e un effetto antiaggregante piastrinico non è desiderato, Brilique deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento.

Pazienti a rischio di eventi bradicardici - In seguito ad osservazioni di pause ventricolari per lo più asintomatiche in un precedente studio clinico, i pazienti con aumentato rischio di eventi bradicardici (per es. pazienti senza un pacemaker portatori di sindrome del nodo del seno, blocco AV di 2° o 3° grado o sincope correlata a bradicardia ) sono stati esclusi dallo studio principale PLATO. Pertanto, data la limitata esperienza clinica, Brilique deve essere usato con cautela in questi pazienti.
In aggiunta deve essere usata cautela quando si somministra Brilique in concomitanza a medicinali noti per indurre bradicardia. Comunque non è stata osservata alcuna evidenza clinicamente rilevante di reazioni avverse nello studio PLATO in seguito a somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia ( per es., 96% beta-bloccanti, 33% calcioantagonisti Diltiazem e Verapamil, e 4% Diossina ).
Durante il sottostudio con monitoraggio Holter nel PLATO, un numero maggiore di pazienti ha riportato pause ventricolari maggiori di 3 secondi con Ticagrelor rispetto a Clopidogrel durante la fase acuta della sindrome coronarica acuta.
L’aumento delle pause ventricolari, osservato con l’Holter, con Ticagrelor è stato superiore nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica rispetto alla popolazione totale dello studio durante la fase acuta della sindrome coronarica acuta, ma non dopo un mese con Ticagrelor o nel confronto con Clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche negative associate a questo squilibrio ( incluso sincope o applicazione di pacemaker ) in questa popolazione di pazienti.

Dispnea - Gli episodi di dispnea sono stati riportati dal 13.8% dei pazienti trattati con Brilique e dal 7.8% dei pazienti trattati con Clopidogrel. Nel 2.2% dei pazienti, gli sperimentatori hanno considerato che la dispnea avesse una relazione di causalità al trattamento con Brilique. La dispnea è di solito di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza richiedere l’interruzione del trattamento. I pazienti con asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ) possono presentare un aumentato rischio assoluto di insorgenza di dispnea con Brilique.
Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma e/o BPCO. Il meccanismo non è stato chiarito. Se un paziente sviluppa dispnea di nuova insorgenza, prolungata o aggravata, questa deve essere approfonditamente studiata e, se non tollerata, il trattamento con Brilique deve essere interrotto.

Innalzamento della creatinina - I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con Brilique. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere controllata dopo un mese e in seguito in accordo alla pratica clinica standard, ponendo particolare attenzione ai pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni, ai pazienti con insufficienza renale moderata/grave e a quelli che ricevono un trattamento concomitante con antagonisti dell’angiotensina II ( sartani ).

Aumento dell’acido urico - Nello studio PLATO, i pazienti che hanno assunto Ticagrelor hanno avuto un rischio più alto di iperuricemia rispetto a quelli che hanno ricevuto Clopidogrel. Cautela deve essere usata quando Ticagrelor viene somministrato a pazienti con storia di iperuricemia o artrite gottosa. Come misura precauzionale, l’uso di Ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è consigliato.

Altro - Sulla base della relazione osservata nello studio PLATO, tra dose di mantenimento dell’Acido Acetilsalicilico ed efficacia relativa di Ticagrelor rispetto al Clopidogrel, la co-somministrazione di Brilique ed elevate dosi di mantenimento di Acido Acetilsalicilico ( maggiore di 300 mg ) non è raccomandata.
La co-somministrazione di Brilique e forti inibitori del CYP3A4 ( per es. Ketoconazolo, Claritromicina, Nefazodone, Ritonavir e Atazanavir ) è controindicata. La co-somministrazione può indurre un sostanziale incremento dell’esposizione a Brilique.
La co-somministrazione di Ticagrelor con forti induttori del CYP3A4 ( per es. Rifampicina, Desametasone, Fenitoina, Carbamazepina e Fenobarbitale ) non è consigliata, dato che la co-somministrazione può portare ad una diminuzione dell’esposizione e dell’efficacia di Ticagrelor.
La co-somministrazione di Brilique e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici ( cioè, Cisapride ed alcaloidi dell’Ergot ) non è raccomandata, poiché Ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali. L’uso concomitante di Brilique con dosi di Simvastatina o Lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.
Viene raccomandato un attento monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio, quando la Digossina è somministrata in concomitanza con Brilique.
Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Brilique e potenti inibitori della glicoproteina P ( per es. Verapamil, Chinidina, Ciclosporina ), che può causare un aumento dell’esposizione a Ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela. ( Xagena2011 )

Fonte: EMA, 2011


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